Quels sont les besoins du marché ?
Les industries de la santé animale s’engagent fortement dans la Recherche
8 à 12 ans sont nécessaires pour le développement d’un médicament vétérinaire
les médicaments vétérinaires sont soumis à une autorisation de mise sur le marché
De nombreux contrôles pour une production encadrée et évaluée
Communication et publicité – Distribution – Prescription et traçabilité des médicaments vétérinaires
Surveiller les effets indésirables grâce à la pharmacovigilance

Généralités

Dix ans de développement

 

  • De la molécule à la spécialité

Le développement est l’ensemble des travaux qui suivent la découverte d’une molécule pour la transformer en médicament commercialisable sur le marché.

Autrement dit, le développement d’un médicament vétérinaire est un long chemin, depuis la molécule candidate jusqu’à la spécialité médicamenteuse mise à la disposition des vétérinaires. Ce développement obéit à des règles et bonnes pratiques strictes afin de garantir un produit de qualité pharmaceutique, dont le rapport bénéfice/risque est favorable.

 

  • Des préoccupations spécifiques au secteur vétérinaire

Le développement d’un médicament vétérinaire est parsemé d’obstacles propres à la santé animale. Parmi les préoccupations spécifiques, nous pouvons retrouver la large diversité des espèces, des métabolismes et au sein d’une même espèce, des animaux de tailles, de poids et d’âges différents. Il existe également un nombre important de présentations médicamenteuses afin d’apporter un large arsenal thérapeutique aux vétérinaires et faciliter l’administration du médicament chez l’animal, qu’il s’agisse d’un Yorkshire ou d’un Dogue allemand.

De plus, pour les animaux d’élevage destinés à être consommés ou produisant des aliments (viande, lait, œufs…) un aspect essentiel supplémentaire tient à la protection de la santé du consommateur en garantissant l’absence de résidus de médicaments dangereux dans les denrées d’origine animale.

 

  • Les contraintes du développement

Le développement préclinique et clinique est long et coûteux. En effet, il fait l’objet d’une prise de risque importante pour le laboratoire dans la mesure où celui-ci n’est pas assuré, au début du développement, que le projet ira bien jusqu’à son terme.

Toutes les étapes du développement sont complexes, et chacune d’entre elles peut conduire à un résultat susceptible de contraindre le laboratoire à abandonner le développement du produit.

Chacune de ces étapes a un coût. En effet, en fonction du type de projet (destiné aux animaux de compagnie ou aux animaux de rente, nombre de pays de commercialisation, type de procédure d’enregistrement…), le développement d’un médicament vétérinaire va de 1,5 à plusieurs dizaines de millions d’euros.

 

Le développement préclinique

Comme pour le développement d’un médicament pour l’homme, le développement du médicament vétérinaire comporte plusieurs étapes. Pour le médicament vétérinaire, après les phases de découverte, le développement se décompose en deux phases :

  • le développement préclinique,
  • puis le développement clinique.

Le développement préclinique a, entre autres, pour objectif de définir l’activité pharmacologique, pharmacocinétique et toxicologique. Ces études sont constitutives d’une partie du dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM) du futur médicament, elles répondent à des normes de qualité scientifique et sont étroitement évaluées par les autorités avant de délivrer l’AMM.

Les études précliniques et cliniques sont nombreuses à être réalisées sur des animaux des espèces cibles. Car il est évidemment indispensable que l’efficacité et l’innocuité des médicaments vétérinaires aient été évaluées sur les espèces cibles avant l’octroi de l’AMM. Pour les médicaments vétérinaires, il est fréquemment mis au point des challenges ou des modèles expérimentaux reproduisant une affection, pour démontrer l’efficacité des vaccins contre une infection virale ou bactérienne, des antiparasitaires, d’antibiotiques, des anti-inflammatoires, des analgésiques…

 

Le développement galénique

Le développement préclinique comprend une première étape correspondant au développement galénique. Cette étape consiste à mettre au point la formulation du produit c’est-à-dire la « recette » du médicament avec :

  • ses constituants (principes actifs, excipients),
  • et la méthode de fabrication du produit : comment les mélange-t-on, dans quel ordre, pendant combien de temps, dans quelles conditions ?

Cette étape dépend de la forme galénique retenue : comprimé, soluté, pâte, crème, pommade, solution injectable… Le choix de la forme galénique repose sur plusieurs critères : les espèces animales pour laquelle le médicament est développé, la facilité d’administration, les caractéristiques physicochimiques du principe actif, sa stabilité dans la forme galénique, etc. Avant de déterminer la formulation finale, des essais conduiront à la mise au point de plusieurs préformulations qui seront étudiées pour ne retenir à la fin que celle qui présente les meilleures caractéristiques.

Parmi ces études, certaines permettent de déterminer la stabilité du principe actif dans la forme galénique et ainsi de définir la date de péremption qui devra être portée sur les étiquetages des médicaments lorsqu’ils seront commercialisés.

Le développement galénique permet qu’une même substance active puisse être commercialisée sous plusieurs présentations différentes, par exemple :

  • pâtes orales conditionnées dans des seringues graduées en fonction du poids de l’animal,
  • petits comprimés pour le chat,
  • applicateurs intramammaires pour le traitement des infections de la mamelle des vaches,
  • spot-on (solution à appliquer sur la ligne du dos)…

Lorsque la substance active est incorporée dans une forme galénique, il est impératif de vérifier à ce que ses propriétés pharmacologiques s’expriment toujours chez l’animal pour lequel on développe le médicament (appelé « animal de destination ») et que l’innocuité et la tolérance du médicament sont également garanties.

En effet, la forme galénique du médicament peut influer sur la façon dont les propriétés du principe actif vont s’exprimer : on peut ainsi prolonger la durée d’un effet avec des formulations dites « retard », ce qui permet de diminuer le nombre d’administrations ou encore de limiter un effet indésirable du médicament.

 

Les études de pharmacodynamie

Les études de pharmacodynamie ont pour objectif de valider le mécanisme d‘action et de mesurer l’activité de la substance active in vitro et in vivo dans des modèles expérimentaux de la maladie.

Lors de modèles in vivo, les mesures de l’activité de la substance active se font le plus souvent grâce à des analyses sanguines ou urinaires d’un ou plusieurs paramètres (appelés « marqueurs ») spécifiquement représentatifs de la maladie. Sous l’action du principe actif, la concentration de ces marqueurs diminue pour arriver à un niveau physiologique normal d’un animal en bonne santé.

 

Les études de pharmacocinétique

Les études de pharmacocinétique permettent de décrire le comportement et le devenir du composé dans un organisme vivant. Il s’agit d’évaluer et de modéliser son absorption, sa distribution dans l’organisme, son métabolisme et son élimination.

Les études de pharmacocinétique permettent, par exemple, de déterminer pendant combien de temps la concentration du principe actif est maintenue à un niveau efficace dans la circulation sanguine de l’animal. Ces études permettent de proposer des schémas posologiques, surtout des doses d’emploi, qui seront confirmées ensuite dans les études cliniques.

Ces études doivent être impérativement conduites chez l’animal cible car l’absorption d’un principe actif, sa distribution dans l’organisme, son métabolisme (c’est-à-dire comment l’organisme procède à sa transformation) et enfin son élimination après administration résulte d’interactions très complexes entre les nombreux organes d’un animal (foie, rein, système digestif, appareil circulatoire etc.). Des études in vitro permettent d’anticiper certains des paramètres pharmacocinétiques du produit et ainsi réduire le recours à l’animal, mais ne peuvent remplacer la complexité d’un organisme vivant et des études chez l’animal. Elles sont donc nécessaires à la fois pour des raisons scientifiques et réglementaires.

 

Les études de toxicologie

Les études de toxicologie visent quant à elles à établir quels sont les organes cibles et les doses toxiques de la molécule pour un organisme vivant.

Les essais d’innocuité et les études de résidus

Pendant la phase de développement préclinique, des essais d’innocuité et des études de résidus sont également réalisés chez l’animal de l’espèce qui en bénéficiera lorsqu’il sera commercialisé. Les études d’innocuité et de tolérance sont nécessaires pour garantir la sécurité de l’utilisateur.

Les essais d’innocuité ont pour objectif de mettre en évidence :

  • L’éventuelle toxicité du médicament dans les conditions normales d’emploi chez l’animal. Ces informations sont résumées dans la rubrique « effets secondaires » de la notice d’utilisation ;
  • Les éventuels effets indésirables sur l’homme associé aux résidus du médicament dans les denrées alimentaires provenant des animaux traités. Ces données servent à la fixation d’une limite maximale de résidus ;
  • Les dangers pour l’homme associés à une exposition au médicament, surtout pour les utilisateurs du médicament ;
  • Les risques éventuels auxquels l’emploi du médicament expose l’environnement.

 

Les études de résidus et les LMR

Les études de résidus

Lorsque le médicament est destiné à des animaux qui produisent des denrées alimentaires d’origine animale (lait, œuf, viande), des études de résidus doivent être effectuées. Les études de résidus permettent de déterminer les temps d’attente à respecter.

Il s'agit du délai qu’un éleveur devra impérativement respecter entre la dernière administration d’un traitement à un animal de son élevage et le moment où il pourra réintroduire l’animal dans le cycle de production des aliments, qu’il s’agisse d’un abattage ou de la production de lait ou d’œufs destinés à la consommation humaine.

La concentration en principe actif qui ne présente aucun risque pour le consommateur est également déterminée. Il s’agit de la Limite Maximale de Résidus ou LMR. Lorsque cette concentration passe en dessous de la valeur déterminée, le laps de temps écoulé depuis l’administration du médicament défini le temps d’attente. La LMR et le temps d’attente sont établis avec de nombreux facteurs de sécurité et sur la base de nombreuses données évaluées statistiquement pour prendre en compte les possibles variations et apporter aux consommateurs toutes les garanties nécessaires.

Les LMR sont fixées au niveau de l’Union européenne après évaluation des dossiers de demandes de LMR par l’Agence européenne du médicament. Les denrées d’origine animale produites en Europe respectent donc tous les mêmes LMR et peuvent ainsi circuler sans contrainte dans le marché unique européen. Des plans de contrôle des résidus permettent de s’assurer que les denrées animales produites en Europe ne contiennent pas de résidus en quantités supérieures aux LMR.

Des LMR sont aussi fixées au niveau international. Ce qui facilite le commerce international des denrées d’origine animale.

 

Plus d’informations sur les LMR sur le site de l’Anses.

 

Le développement clinique

Lorsque la forme galénique et la formulation finale ont été choisies, les caractéristiques pharmacocinétiques établies et la tolérance du produit confirmée lors du développement préclinique, la dernière phase du développement du médicament commence : il s’agit des essais cliniques.

Le but des essais cliniques est de confirmer, dans les conditions normales d’emploi et sur le « terrain », les propriétés du médicament et de démontrer qu’il apporte bien l’effet thérapeutique souhaité dans le « monde réel ».

Les essais cliniques sont déclarés et approuvées par les autorités préalablement à la leur mise en œuvre sur la base des données obtenues au cours de la phase préclinique. Les protocoles d’études sont mis en place avec la collaboration de vétérinaires investigateurs qui vont administrer le produit en développement à des animaux de leur clientèle. L’inclusion des animaux dans un tel essai clinique n’est possible que sous réserve du consentement explicite et écrit du détenteur de l’animal qui aura été informé par le vétérinaire du déroulement de l’essai clinique et de ce que sa participation à cet essai implique. En productions animales, le risque des résidus est pris en compte. Ce qui peut conduire au retrait des animaux de la consommation humaine.

Les essais cliniques sont conduits avec un grand nombre de vétérinaires, dans de nombreuses zones géographiques et incluent un grand nombre d’animaux. Cela permet d’avoir des résultats prenant en compte de nombreux facteurs de variabilité tels que l’âge, le sexe, la race, les conditions d’entretien des animaux et de pouvoir conclure de façon fiable sur l’efficacité et la sécurité du médicament étudié.

L’ensemble des études réalisées au cours du développement préclinique et clinique sont ensuite compilées et réunies dans un dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché qui sera transmis aux autorités pour évaluation.

 

 

Le SIMV est membre de